====== 5. Modèles Probabilistes de l'évolution des gènes et des génomes ======

===== Principe =====
Les principaux modèles probabilistes de l'évolution des gènes et génomes sont les modèles de substitution de lettres au cours du temp et leurs extensions aux modèles de substitution de motifs.

Il existe quatre hypothèses probabilistes sur le processus de substitution :
  * **indépendant et identiquement distribué** : les transformations d'un site au cours du temps ne sont influencées ni par le site considéré ni par les transformation des autres sites de la léquence (gène ou génome)
  * **réversible** (indifférence au sens du temps) : la probabilité de transformation d'une lettre l<sub>0</sub> en une lettre l<sub>1</sub> pendant le temps t est identique à la probabilité de transformation de l<sub>1</sub> en l<sub>0</sub>  pendant le même temps.
  * processus de **Markov homogène et stationnaire** : l'état futur du processus de Markov ne dépend que de l'état présent.  Un processus homogène signifie que la probabilité de substitution ne dépend que de la durée de l'intervalle et non de sa position relative sur l'axe du temps. Un processus stationnaire conduit à une distribution constante des états du processus au cours du temps.
  * La probabilité de substitution durant un intervalle de temps infinitésimal dt est **proportionnelle à la durée**. Cette constante de proportionnalité est le **taux de substitution**. La probabilité que durant dt il y ait deux substitutions ou plus est négligeable par rapport à la probabilité d'avoir une substitution.

===== Modèles de substitution de lettres sur un alphabet à N lettres =====

==== Énoncé du problème ====

Soit α<sub>T</sub> = P<sub>T</sub>(B->B') la probabilité (taux) de substitution par unité de temps T d'une lettre B en une lttre B', B et B' ∈ {A<sub>1</sub>,...A<sub>n</sub>} et B≠B'. Soit B une lettre avant le processus de substitution.  Quelle est la probabilité P(t) que le site soit occupé par B au temps t?

==== Solution par la résolution d'une équation différentielle ====

L'étude des transformation de la lettre B au cours du temps peut se mettre sous forme d'une équation différentielle. Voici le plan de travail :
  - Déterminer la relation de récurrence pour t=0, 1, 2.
  - Déterminer la relation de récurrence P(t+1) vérifiée pour tout t.
  - Déterminer la formulation générale de la relation de récurrence P<sub>B</sub>(t+T) vérifiée pour tout t et en introduisant P<sub>B</sub>, P<sub>B'</sub>, P<sub>T</sub>, T et plusieurs taux de substitution.
  - Retrouver le cas particulier de P<sub>B</sub>(t+T) avec un taux de substitution ((il ne manque pas quelque chose à cette phrase?))
  - Déduire P<sub>B</sub>(t+T)  - P<sub>B</sub>(t) 
  - Calculer P'<sub>B</sub>(t) [dérivé]
  - Déterminer l'approximation entre α<sub>T</sub> et α.
  - Simplifier P'<sub>B</sub>(t) [avec α?]
  - Déduire la matrice de substitution.
  - Appliquer la méthode de l'équation différentielle linéaire de premier ordre à l'équation différentielle du modèle.
  - Déterminer la probabilité P(t) en fonction de la constante d'intégration c.
  - Calculer (exprimer) c en fonction de P(0).
  - Déterminer (exprimer) la probabilité P(t) en fonction de P(0) [au lieu de c]
  - Déterminer la probabilité P(t) que le site soit occupé par B au temps t.
  - Déterminer la probabilité Q(t) que le site soit occupé par B' ≠ B au temps t.
  - Donner la relation entre P(t) et Q(t).
  - Donner la relation entre x et αt.
  - Déduire la probabilité F(x) que le site soit occupé par B après x substitutions.
  - Déduire la probabilité G(x) que le site soit occupé par B' ≠ B après x substitutions.
  - Constater la relation entre F(x) et G(x)
  - Application sur l'alphabet à deux lettres {R, Y}
  - Application sur l'alphabet à quatre lettres {A, C, G, T}

Ça en fait des étapes!

=== Déterminer la relation de récurrence pour t=0, 1, 2. ===

Soit n le nombre de lettres de l'alphabet. Si on a B en temps 0, et on a α<sub>T</sub>, le taux de substitution en un temps de chacune des autres lettres, on aura (n-1)*α<sub>T</sub> la probabilité que la lettre ne sera pas B si elle était B au temps précédent (0), et (1-(n-1)α<sub>T</sub>) la probabilité que B soit inchangé. Donc,
  * P(1) = (1-(n-1)α<sub>T</sub>)*P(0)
  * P(2) = (1-(n-1)α<sub>T</sub>)*P(1) + α<sub>T</sub>*(1-P(1))

=== Déterminer la relation de récurrence P(t+1) vérifiée pour tout t. ===

  * P(t+1) = (1-(n-1)α<sub>T</sub>)*P(t) + α<sub>T</sub>*(1-P(t))
    * = P(t) - n*α<sub>T</sub>*P(t) +α<sub>T</sub>*P(t) - α<sub>T</sub>*P(t)+α<sub>T</sub>
    *  = P(t) - n*α<sub>T</sub>*P(t) +α<sub>T</sub> = P(t) - 1*P(t) +α<sub>T</sub> = __α<sub>T</sub>__

=== Déterminer la formulation générale de la relation de récurrence P<sub>B</sub>(t+T) ===

... vérifiée pour tout t et en introduisant P<sub>B</sub>, P<sub>B'</sub>, P<sub>T</sub>, T et plusieurs taux de substitution.

  * <jsm>P_{B}\left(t+T\right) = \left(1-\sum P_{B'} \right)P_{B}\left(t\right) + \alpha \left(\sum P_{B'}\right)</jsm>
  * <jsm>P_{B}\left(t+T\right) = P_{B}\left(t\right)P_{T}\left(B\rightarrow B\right) + \sum_{B' \neq B} P_{B'}\left(t\right) P_{T}\left(B'\rightarrow B\right)</jsm>
  * <jsm>P_{T}\left(B\rightarrow B\right) = 1 - \sum_{B\neq B'} P_{T} \left(B \rightarrow B'\right)</jsm>
  * <jsm>P_{B}\left(t+T\right) = P_{B}\left(t\right)- \sum_{B\neq B'}P_{B}\left(t\right)P_{T}\left(B\rightarrow B'\right) + \sum_{B\neq B'}P_{B'}\left(t\right)P_{T}\left(B'\rightarrow B\right)</jsm>
    * <jsm> = P_{B}\left(t\right) +\sum_{B\neq B'}\left[P_{B'}\left(t\right)P_{T}\left(B'\rightarrow B\right) - P_{B}\left(t\right)P_{T}\left(B\rightarrow B'\right)\right]</jsm>

=== Retrouver le cas particulier de P<sub>B</sub>(t+T) avec un taux de substitution unique ===

Soit α<sub>T</sub> le taux de substitution unique de P<sub>T</sub>(B->B') [ et P<sub>T</sub>(B'->B) ]. De la relation précédente nous retrouvons 
  * <jsm>\displaystyle  P_{B}\left(t+T\right) = P_{B}\left(t\right) +\sum_{B\neq B'}\left[P_{B'}\left(t\right)P_{T}\left(B'\rightarrow B\right) - P_{B}\left(t\right)P_{T}\left(B\rightarrow B'\right)\right]</jsm>
    * <jsm>\displaystyle = P_{B}\left(t\right) +\sum_{B\neq B'}\left[P_{B'}\left(t\right)\alpha_{T} - P_{B}\left(t\right)\alpha_{T}\right]</jsm>
    * <jsm>\displaystyle = P_{B}\left(t\right) +\alpha_{T}\sum_{B\neq B'}\left[P_{B'}\left(t\right) - P_{B}\left(t\right)\right]</jsm>
    *  <jsm>\displaystyle = P_{B}\left(t\right) +\alpha_{T}\sum_{B\neq B'}P_{B'}\left(t\right) - \alpha_{T}\sum_{B\neq B'}P_{B}\left(t\right)</jsm>
    * <jsm>\displaystyle = P_{B}\left(t\right)\times\left[1- \alpha_{T}\sum_{B\neq B'} 1\right] +\alpha_{T}\sum_{B\neq B'}P_{B'}\left(t\right)</jsm>
    * <jsm>\displaystyle = P_{B}\left(t\right)\times\left[1- \alpha_{T}\left(n-1\right)\right] +\alpha_{T}\underbrace{\sum_{B\neq B'}P_{B'}\left(t\right)}_{1-P_{B}\left(t\right)}</jsm>
    * <jsm>\displaystyle = P_{B}\left(t\right)\times\left[1- \alpha_{T}\left(n-1\right)\right] +\alpha_{T}\left(1- P_{B}\left(t\right)\right)</jsm>



=== Déduire P<sub>B</sub>(t+T) - P<sub>B</sub>(t) ===
<jsmath>
\begin{eqnarray}
P_{B}\left(t+T\right) & = & P_B\left(t\right)\left(1-\left(n-1\right) \alpha_T\right)+\alpha_T\left(1-P_B\left(t\right)\right) \\
P_{B}\left(t+T\right) - P_B\left(t\right) & = & P_B\left(t\right)\left(1-1-\left(n-1\right)\right)\alpha_T +\alpha_T\left(1-P_B\left(t\right)\right) \\
 & = & \alpha_T \left(1-P_B\left(t\right)\right) - P_B\left(t\right)\left(n-1\right)\alpha_T\\
 & = & - \left(n-1\right)\alpha_T P_B\left(t\right) + \alpha_T\left(1-P_B\left(t\right)\right)
\end{eqnarray}
</jsmath>
 
=== Calculer P'<sub>B</sub>(t) [dérivé] ===

<jsmath>
\begin{eqnarray}
P_{B}\prime\left(t\right) & = & \lim_{T\rightarrow 0} \alpha_T\left[1 - P_B\left(t\right)-nP_B\left(t\right) +P_B\left(t\right)\right]/T \\
 & = & \lim_{T\rightarrow 0} \frac{\alpha_T}{T}\left[1 - nP_B\left(t\right)\right]\\
 & = & \left[1 - nP_B\left(t\right)\right] \lim_{T\rightarrow 0}\frac{\alpha_T}{T}\\
 & = & \left[1 - nP_B\left(t\right)\right] \lim_{T\rightarrow 0}\frac{\alpha\cdot T}{T}\\
 & = & \left[1 - nP_B\left(t\right)\right] \alpha
\end{eqnarray}
</jsmath>



=== Déterminer l'approximation entre α<sub>T</sub> et α. ===

Comment fonctionne α<sub>T</sub>? Pour T très petit, pas plus d'une substitution peut avoir lieu par lapse de temps, => α =P(B->B'), α<sub>T</sub> = α*T.

=== Simplifier P'<sub>B</sub>(t) [avec α?] ===

Ainsi, nous trouvons <jsm>
P_{B}\prime\left(t\right) = \alpha - \alpha n P_B\left(t\right)
</jsm>

=== Déduire la matrice de substitution. ===

==== Suite ====

{{page>bioinfo_diff_eq&nofooter}}

=== Appliquer la méthode de l'équation différentielle linéaire de premier ordre ===
 à l'équation différentielle du modèle.

  * <jsm>\int \frac{d}{dt}\left(e^{n\alpha t}P\left(t\right)\right)dt = \int e^{n\alpha t}\cdot \alpha\cdot dt </jsm>
  * <jsm>e^{n\alpha t}\cdot P\left(t\right) = \int d^{n \alpha t} \cdot \alpha \cdot dt = \frac{1}{n} e^{n\alpha t} + c</jsm>

=== Déterminer la probabilité P(t) en fonction de la constante d'intégration c. ===

  * <jsm>P\left(t\right) =\frac{1}{n}+c\cdot e^{-n\alpha t}</jsm>

=== Calculer (exprimer) c en fonction de P(0) ===

  * <jsm>P\left(0\right) = \frac{1}{n} + c e^{-n\alpha t} = \frac{1}{n} + c </jsm>
    * => <jsm>c = P\left(0\right) - \frac{1}{n}</jsm>, qu'on substitue dans P(t) :


=== Déterminer (exprimer) la probabilité P(t) en fonction de P(0) [au lieu de c] ===

  * <jsm>\displaystyle P\left(t\right) = \frac{1}{n}+\left[P\left(0\right)-\frac{1}{n}\right] e^{-n\alpha t} </jsm>


=== Déterminer la probabilité P(t) que le site soit occupé par B au temps t. ===

  * <jsm>\displaystyle P\left(t\right) = \frac{1}{n}+\left[P\left(0\right)-\frac{1}{n}\right] e^{-n\alpha t} = \frac{1}{n}+\left[\frac{n-1}{n}\right]e^{-n\alpha t}</jsm> car <jsm>P\left(0\right)=1</jsm>

=== Déterminer la probabilité Q(t) que le site soit occupé par B' ≠ B au temps t. ===

  * <jsm>Q\left(t\right) = \frac{1}{n}+\left[0 -\frac{1}{n}\right]e^{-n\alpha t} = \frac{1}{n}-\frac{1}{n} e^{-n\alpha t}</jsm>

=== Donner la relation entre P(t) et Q(t). ===

<jsmath>
\begin{eqnarray}
P\left(t\right) & = & \frac{1}{n} + \frac{n-1}{n}e^{-n\alpha t} \\
Q\left(t\right) & = & = \frac{1}{n}-\frac{1}{n} e^{-n\alpha t} \\
1 - P\left(t\right) & = & 1 - \frac{1}{n}-\frac{n-1}{n} e^{-n\alpha t} \\
 & = & \frac{n-1}{n} - \frac{n-1}{n} e^{-n\alpha t} \\
 & = & \left(n-1\right)\left[\frac{1}{n} - \frac{1}{n} e^{-n\alpha t} \right]\\
 & = & \left(n-1\right)Q\left(t\right) \\
 1 & = & P\left(t\right) + \left(n-1\right)Q\left(t\right)
\end{eqnarray}
</jsmath>

=== Donner la relation entre x et αt. ===

x est le nombre moyen de substitutions aléatoires par site (nombre total de substitutions divisé par la lngueur du mot).

  * x ∈ [0, ∞ [
  * x est "normalisé" par la longueur de mot, on peut comparer des "x" de séquences de longueurs différentes.
  * x = (n-1) α t

=== Déduire la probabilité F(x) que le site soit occupé par B après x substitutions. ===

Dans mes notes, j'ai dessiné un schéma avec :
  * B vers non-B : (n-1) α
  * non-B vers non-B : 1 - α
  * non-B vers B :  α
mais est-ce pertinent? Je ne sais plus. En tout cas, la réponse est

^ <jsm>\displaystyle F\left(x\right) = \frac{1}{n} + \frac{n-1}{n} e^{-\frac{n}{n-1} x}</jsm> ^

=== Déduire la probabilité G(x) que le site soit occupé par B' ≠ B après x substitutions. ===

^ x ^ G(x) ^
| 0 | 0 |
| 1 | 1/(n-1) |
| 2 | (n-2)/(n-1) * 1/(n-1) ?|

|  <jsm>Q\left(t\right) = \frac{1}{n}-\frac{1}{n}e^{-n\alpha t} </jsm> 
^  <jsm>G\left(x\right) = \frac{1}{n}-\frac{1}{n}e^{-\frac{n}{n-1}x} </jsm>  ^

=== Constater la relation entre F(x) et G(x) ===

^  <jsm>\displaystyle F\left(x\right) + \left(n-1\right) G\left(x\right) = 1 </jsm>  ^

=== Application sur l'alphabet à deux lettres {R, Y} ===

  * <jsm>F\left(x\right) = \frac{1}{n} + \frac{n-1}{n} e^{-\frac{n}{n-1} x} = \frac{1}{2}+\frac{1}{2} e^{-2x}  </jsm>
  * <jsm>G\left(x\right) = \frac{1}{n}-\frac{1}{n}e^{-\frac{n}{n-1}x} =\frac{1}{2}-\frac{1}{2}e^{-2x}</jsm>

=== Application sur l'alphabet à quatre lettres {A, C, G, T} ===


  * <jsm>F\left(x\right) = \frac{1}{n} + \frac{n-1}{n} e^{-\frac{n}{n-1} x} = \frac{1}{4}+\frac{3}{4} e^{-\frac{4}{3}x}  </jsm>
  * <jsm>G\left(x\right) = \frac{1}{n}-\frac{1}{n}e^{-\frac{n}{n-1}x} =\frac{1}{4}-\frac{1}{4}e^{-\frac{4}{3}x}</jsm>


==== Solution du problème par la résolution d'une relation de récurrence ====

===== Modèles de substitution de lettres à 2 paramètres sur un alphabet à 4 lettres =====



==== Solution du problème par la résolution d'un système de 4 équations différentielles ====

{{page>bioinfo_5_3&nofooter}}

==== Solution du problème par approche matricielle ====

===== Distance évolutive =====
FIXME : Traitement incomplet :

{{page>bioinfo_5_4&nofooter}}

===== Matrices de substitution =====